1519年9月20日，麦哲伦率领265人，分乘5艘船，从塞维利亚的外港圣卢卡启航。1520年1月，麦哲伦一行到达拉普拉塔河口，经实地勘察证明它不是一个海峡。2月24日，船队驶抵圣马提阿斯湾。再往南行都是航海家从未到过的地方，而且冬季临近，风雪交加，航行极其困难。3月31日，船队驶进接近南纬50度的圣胡利安港，只好在这里过冬。8月24日，麦哲伦的船队继续南航。10月24日，船队驶进南纬52度处的一个海峡。这个海峡很长，而且忽宽忽窄，弯弯曲曲，港汊交错，潮汐汹涌。有一条船在困难面前丧失信心，掉头逃回西班牙。麦哲伦率领3艘船（另一艘早已沉没），经过38天的艰苦航行，于11月28日走出海峡，进入浩瀚无边的“大南海”。沟通大西洋和“大南海”的通道终于找到，下一步就是要在“大南海”里前进了。从1520年11月底到1521年3月初，船队在“大南海”里航行3个多月，竟没有遇到一次暴风雨，于是麦哲伦便称之为“太平洋”。这个名称一直沿用至今。
1521年3月，麦哲伦的船队驶抵菲律宾群岛的马萨瓦岛（马索华岛）。8年前，麦哲伦从东方回到西方；现在，他又从西方绕到东方。他的西航理想已基本实现。4月27日，麦哲伦率领数十名殖民者进攻宿务岛以东的马克坦岛，强令该岛人民称臣纳贡，被当地首领拉普拉普领导的战士击毙。不久，西班牙殖民者用血腥手段征服了这个地区，并以王子菲利普的名字命名。这就是今天的菲律宾。5月1日，船队离开宿务岛，于11月8日辗转到达摩鹿加群岛的提多尔岛。12月21日，剩下的一艘船“维多利亚”号在船长埃里·卡诺的率领下单独返航。该船满载香料，为避免葡萄牙人拦截，直接横渡印度洋，绕道好望角，再沿非洲西海岸北上，于1522年9月6日回到出发地圣卢卡港。麦哲伦的船队整整用了3年时间，完成了人类史上第一次的环球航行，无可辩驳地证明地圆学说是正确的，为人们地理知识的扩大和科学的发展做出了重大贡献。